Elektronička prijava nuspojava u E2B standardu - Pitanja i odgovori

1. Kada će Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) biti spremna za prihvaćanje Sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju (ICSR-a) u elektroničkom obliku u skladu sa smjernicama E2B (R2) standarda koji su dio Pravilnika o farmakovigilanciji (Narodne novine br. 125/09.)?

Informatički sustav Agencije za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) je od ožujka 2010. godine u potpunosti spreman za primanje prijava nuspojava elektroničkim putem na osnovama E2B (R2) standarda putem EudraVigilance sustava pomoću kojeg prijave HALMED-u mogu početi slati nositelji odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet (NO) odnosno nositelji odobrenja za klinička ispitivanja u Republici Hrvatskoj (sponzor kliničkih ispitivanja).

Sustav će se koristiti u lokalne svrhe i Sigurnosna izvješća o pojedinačnom slučaju (ICSR-i) koja će se slati HALMED-u bit će pohranjena u lokalnu bazu EudraVigilance Member State edition i neće se dalje slati u EudraVigilance bazu Europske agencije za lijekove (EMA) u Londonu sve do pristupanja Republike Hrvatske u Europsku uniju. HALMED će na ovaj način primati sve spontane ozbiljne neočekivane nuspojave i SUSAR-e iz EU i trećih zemalja (nuspojave iz svijeta) i sve nuspojave iz Republike Hrvatske (dosadašnji predmet 1 i predmet 2 u papirnatom obliku) za lijekove koji imaju odobrenje za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj te sve spontane ozbiljne neočekivane nuspojave iz svijeta i SUSAR-e iz kliničkih ispitivanja iz svijeta i Republike Hrvatske za lijekove koji se nalaze u kliničkim ispitivanjima u Republici Hrvatskoj (dosadašnji predmet 3 i predmet 4).

NO i sponzori kliničkih ispitivanja se pozivaju da što prije započnu s testiranjem elektroničkog prijavljivanja nuspojava s HALMED-om - ICSR (E2B) i da nakon potvrde uspješnog testiranja prijeđu s papirnatog prijavljivanja na elektronički sustav. Softverska aplikacija koju koristi HALMED (EudraVigilance Member State edition, EV MSe) je gotovo identična onoj koju koristi Europska agencija za lijekove (EMA) i zbog toga se ne očekuju poteškoće oko validacije ICSR-a i/ili E2B interpretacija ako ste već do sada uspješno prošli program testiranja s EMA-om.

NO koji su uspješno položili tečaj EudraVigilance Training Course u organizaciji EMA-e i DIA-e i koji namjeravaju koristiti EudraVigilance Web trader za slanje ICSR-a, prije nego što započnu s pripremama za elektroničko slanje trebaju se javiti HALMED-u.

2. Tko može slati prijave nuspojava elektroničkim putem?

Nositelj odobrenja u Republici Hrvatskoj je obvezan slati prijave nuspojava sukladno Pravilniku o farmakovigilanciji (Narodne novine br. 125/09.). U slučaju da središnjica (nositelj odobrenja u EU) nema sustav koji dopušta slanje Sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju (ICSR-a) od lokalnih podružnica (local affiliates), nositelj odobrenja u Republici Hrvatskoj obvezan je o tome obavijestiti HALMED i tražiti izuzeće (Waiver).
Isto vrijedi za nositelja odobrenja za klinička ispitivanja u Republici Hrvatskoj koji treba tražiti izuzeće ako samo naručitelj koji se nalazi u EU izravno šalje SUSAR-e elektroničkim putem.

3. Kako je implementiran E2B sustav za elektroničko prijavljivanje nuspojava u HALMED-u?

HALMED je od Europske agencije za lijekova (EMA) i Europske komisije dobila dozvolu za korištenje softvera EudraVigilance Member State edition koji je razvijen u suradnji s EMA-om za EudraVigilance projekt Europske unije. HALMED će bazu koristiti u lokalne svrhe bez mogućnosti slanja nuspojava iz Republike Hrvatske u središnju bazu EMA-e u Londonu sve do pristupa Republike Hrvatske u Europsku uniju.

EudraVigilance aplikacija instalirana u HALMED-u je u potpunosti kompatibilna sa smjernicama ICH E2B i M2 specifikacijama koji su dio Pravilnika o farmakovigilanciji (Narodne novine br. 125/09.). Ona dopušta automatsko slanje, primanje i obradu poruka koje su u skladu s ICH E2B smjernicom, validira dolazeće poruke uključujući integritet i konzistentnost poruka i automatski generira potvrde (acknowledgements - ACKs) temeljem ishoda transakcije.

Glavna razlika između EMA-inog sustava i sustava HALMED-a je u modulima (organizacijskih identifikatora) prihvaćanja nuspojava iz kliničkih ispitivanja i spontanih prijava nuspojava. Jednako kao i u EMA-inom sustavu nije moguće miješati spontane prijave nuspojava s onima iz kliničkih ispitivanja u jednoj poruci (single message). Međutim, dok EMA-in sustav upotrebljava dva različita organizacijska identifikatora (EVHUMAN i EVCTMPROD) koji određuju koja će se poslovna pravila (business rules) primjenjivati (za spontane prijave ili za prijave iz kliničkih ispitivanja), HALMED koristi samo jedan organizacijski identifikator (ALMP) za oba modula: klinička ispitivanja (Clinical Trial - CT) i spontane prijave (Post Marketing - PM). Po prvoj prijavi (ICSR-u) u poruci (message) sustav određuje koja će se poslovna pravila koristiti u validaciji prijave:

• ako je prva prijava u poruci nuspojava iz kliničkog ispitivanja (SUSAR), cjelokupna poruka bit će provjerena po poslovnim pravilima za validaciju SUSAR-a. Ako u poruci postoje prijave spontanih nuspojava one će biti odbačene, a sustav će generirati 02 ACKs za te prijave.
• ako je prva prijava u poruci spontana nuspojava, cjelokupna će poruka biti provjerena po poslovnim pravilima za validaciju spontanih prijava iz postmarketinškog modula. Ako u poruci postoje prijave nuspojava iz kliničkih ispitivanja one će biti odbačene, a sustav će generirati 02 ACKs za te prijave.

Ovo je važno za one nositelje odobrenja koji u jednoj poruci šalju više od jednog ICSR-a, ali s obzirom da nositelji odobrenja koji imaju svoju središnjicu u Europskoj uniji ionako razdvajaju svoje prijave u dvije različite poruke na način da ne miješaju spontane nuspojave i prijave iz kliničkih ispitivanja zbog slanja u EMA-inu bazu u Londonu, HALMED ne očekuje veće probleme oko ovog pravila slanja ICSR-a.

4. Kako započeti sa slanjem elektroničkih prijava ICSR-a HALMED-u?

Prije testiranja i početka slanja ICSR-a u elektroničkom obliku HALMED-u potrebno je prijaviti se EMA-i u EudraVigilance sustav. Tek nakon što je nositelj odobrenja službeno prihvaćen od strane EMA-e, moguće je pristupiti testiranju s HALMED-om. To u praksi ne treba biti problem za one nositelje odobrenja čije su središnjice u Europskoj uniji jer su one već prijavljene u sustav, ali potrebno je provjeriti status lokalnih podružnica (local affiliate). Prijavom u sustav nositelj odobrenja, odnosno nositelj odobrenja za klinička ispitivanja dobiva identifikacijsku oznaku za testno okruženje i za produkcijsko okruženje.
Treba naglasiti da nije moguće slučajeve s testnog okruženja pošiljatelja slati na produkcijsko okruženje HALMED-a.

Nakon uspješne prijave u EMA-i potrebno je kontaktirati odgovornu osobu za EudraVigilance u HALMED-u, Violu Macolić Šarinić, na adresu elektroničke pošte: sa sljedećim podacima:

• identifikacijske oznake (ID) nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, odnosno nositelja odobrenja za klinička ispitivanja za testno i produkcijsko okruženje (dvije različite identifikacijske oznake)
• ime i adresa nositelja odobrenja
• ime i adresa, telefonski broj, e-mail odgovorne osobe za EudraVigilance u Republici Hrvatskoj (affiliate) odnosno odgovorne osobe koja je globalno odgovorna za EudraVigilance za nositelja odobrenja u EU (osobe prijavljene EMA-i)

ID je potreban za prilagodbu EudraVigilance gateway-a putem kojeg se primaju elektroničke prijave ICSR-a u HALMED-u.

ID Agencije za lijekove i medicinske proizvode je za:

• testno okruženje: ID: ALMPT
• produkcijsko okruženje: ID: ALMP

Nakon što je uspješno izvedena prilagodba i upisivanje ID-a pošiljatelja, HALMED kontaktira odgovornu osobu za EudraVigilance nositelja odobrenja, potvrđuje da je ID upisan i odobrava početak elektroničkog prijavljivanja na način da se najprije započinje s testnim slanjem elektroničkih ICSR-a na testno okruženje.

5. Kako testirati elektroničko slanje ICSR-a s HALMED-om?

Kada nositelj odobrenja dobije odobrenje od HALMED-a da može započeti s testiranjem elektroničkog slanja ICSR-a, potrebno je na testno okruženje (ID: ALMPT) HALMED-u poslati testne ICSR-ove koji sadržavaju realne podatke, ali koje ne trebaju biti pravi slučajevi. Potrebno je poslati 9 testnih prijava:

1. prijava sa smrtnim ishodom u kojem su ispunjena polja uzroka smrti i nalaza obdukcije
2. nastavno izvješće (follow up) - poslano nakon inicijalnog izvješća
3. prijava u kojem je navedena bolesnikova anamneza (bolest i lijekovi) (patient medical and drug history)
4. prijava roditelj - dijete (parent child report)
5. nulificirana prijava
6. prijava gdje je world wide unique safety report number (A1.10) ili broj regulatornog tijela ili broj drugog prijavitelja (A.10.2. koji je različit od pošiljateljevog jedinstvenog identifikatora (A.1.0.1)
7. prijava iz neintervencijske studije
8. prijava iz literature
9. prijava u kojem je ispunjeno polje "duplikat" (A.1.11.1)

Testne prijave treba poslati s testnog okruženja nositelja odobrenja na testno okruženje HALMED-a (ALMPT). CIOMS I obrasce u PDF obliku treba poslati na e-mail adresu . Molimo koristite tablicu za upis broja prijave (case number), a koja će se upotrijebiti u odgovoru nakon što su testne elektroničke prijave uspoređene s testnim CIOMS I prijavama u PDF obliku. Tablicu možete naći na ovom linku.

6. Kako prijeći na redovno slanje prijava nuspojava u elektroničkom obliku (produkcija)?

Nakon uspješno završene testne faze, HALMED će odobriti slanje nuspojava u elektroničkom obliku na produkcijsko okruženje (ID: ALMP) na način da će nositelju odobrenja poslati službeni dopis s datumom kada nositelj odobrenja može započeti s redovnim elektroničkim slanjem prijava. Nositelj odobrenja obavještava odgovornu osobu za EudraVigilance u HALMED-u o stvarnom datumu početka slanja. Nositelj odobrenja obvezan je još dva tjedna dostavljati paralelno ICSR-e i u papirnatom obliku na način kao što su to činili i do tog trenutka, odnosno oni nositelji odobrenja koji nemaju mnogo prijava paralelno trebaju poslati najmanje 20 ICSR-a bez obzira na vremensko razdoblje dostavljanja. Nakon navedenog vremena nositelj odobrenja prestaje sa dostavom ICSR-a u papirnatom obliku i prelazi isključivo na elektroničko prijavljivanje nuspojava, osim u slučaju da zbog određenih tehničkih poteškoća HALMED ne zahtijeva produženje paralelnog dostavljanja prijava.

7. Kako pravne osobe koje su nositelji odobrenja za manji broj lijekova u Republici Hrvatskoj mogu elektronički prijavljivati ICSR?

Pravne osobe koji su nositelji odobrenja za manji broj lijekova imaju i manji priljev nuspojava, pa nisu razvili svoju vlastitu bazu koja je gatewayom povezana s Agencijom, svoje prijave mogu također slati u elektroničkom obliku, ali ne kao dodatak elektroničkoj pošti, već sigurnijim načinom preko EudraVigilance Web Trader-a.
Da bi se započelo s ovim načinom slanja nuspojava potrebno je završiti tečaj u organizaciji DIA i EMA-e EudraVigilance Training Course te dobiti diplomu o uspješno završenom tečaju i prijaviti se u EudraVigilance sustav EMA-e. Nakon toga postat će dostupan EudraVigilance Web Trader preko kojeg se može započeti sa slanjem elektroničkih prijava na način da se izravno upisuju podaci o nuspojavi u aplikaciju ili da se učitaju podaci iz lokalne baze nositelja odobrenja koja je E2B kompatibilna.
Prije započinjanja slanja, nositelj odobrenja se treba najprije javiti odgovornoj osobi za EudraVigilance u HALMED-u zbog dobivanja dodatnih naputaka jer se adresa HALMED-a u ovom trenutku još ne vidi u EudraVigilance Web Trader aplikaciji nego se ručno treba upisati.
Oni nositelji odobrenja koji izravno upisuju podatke u aplikaciju iz prijave ne trebaju proći fazu testiranja opisanu pod odgovorom na pitanje 5., već odmah prelaze na produkcijsko slanje opisano pod odgovorom na pitanje 6.
Nositelji odobrenja koji učitavaju svoje prijave iz lokalne baze u aplikaciju moraju proći i testnu fazu opisanu u odgovoru na pitanje 5.

8. Prihvaća li elektronički sustav sve prijave nuspojava bez obzira na ozbiljnost i očekivanost?

Da, EudraVigilance MSe sustav HALMED-a prihvaća sve ICSR-e bez obzira na ozbiljnost i očekivanost, jer je obveza prijaviti sve spontano prijavljene nuspojave iz Republike Hrvatske HALMED-u.

9. Koju verziju Medicinskog rječnika za regulatorne poslove (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) podržava elektronički sustav za prijavu nuspojava HALMED-a?

Testno okruženje podržava verziju MedDRA-e 4.0 i sve novije verzije, dok produkcijsko okruženje podržava najnoviju MedDRA verziju i njenu prethodnu verziju. Na primjer: aktualna je verzija 12.0, a podržava se i verzija 11.1. U skladu s politikom EMA-e i preporukama MedDRA MSSO, nova verzija MedDRA-e implementira se u sustav unutar 30 dana od službenog puštanja u promet novog izdanja.

10. Hoće li se odbaciti ICSR-i koji sadrže podatke o lijeku koji nije unesen u EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (EVMPD)?

Ne, ICSR-i će se prihvatiti u sustav i pohraniti u bazu, ali će potvrda koju će nositelj odobrenja primiti (Acknowledgement Message) sadržavati upozorenje (warning) koji ukazuje na to da lijek nije unesen u EudraVigilance Medicinal Product Dictionary.

11. Koje podatke treba upisati u polje A.3.2 (A.3.2.1, A.3.2.2 i A.3.2.3.) u ICSR-u koji šaljete HALMED-u?

Nositelj odobrenja može upotrijebiti sljedeće podatke za ispunjavanje polja A.3.2.. Ispunjavanje tog polja je preporučljivo, ali nije obvezno.